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中毒事件病因診斷研究方法和隱匿式中毒的診斷

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中毒事件病因診斷研究方法和隱匿式中毒的診斷
王海石   
 Wanghaishi 
山東省立醫院中毒與職業病科
Shan Dong Provincial Hospital Department of 
poisoning and occupational diseases 250021
Tell:13325138176
Email: whs_stone@163.com
	
當前，我國正處在經濟快速發展期和社會轉型期，突發公共衛生事件不斷增多，衛生部門承擔的突發公共衛生事件應急處置和突發事件緊急醫學救援任務日益繁重，化學物中毒是突發公共衛生事件的主體事件之一。
     目前世界上可見到的化學物多達200萬種，至少有6－7萬種常用于工農業生產和人民生活中 。隨著工農業生產的迅速發展，新化學物每年以上千種的速度增加，人們接觸化學物的機會日益增多。因此，臨床上化學物中毒呈明顯上升趨勢。急性中毒多屬危急重癥，又常呈群體發生，許多情況下病因是不明的或混合的。
     因此，查明病因，明確診斷是第一位的，病因不明，診斷不清，就無從有效治療和預防中毒的再次發生。

一、病因診斷研究方法
	（一）中毒性疾病的診斷方法與原則
1、毒物接觸證據 從毒物接觸史、現場調查及測定接觸的可疑致病物和生物標志物等方面取得證據。
2、疾病的證據 包括疾病的性質、臨床表現、主要受損器官及嚴重程度等。可通過病史、體征及實驗室檢查等資料，取得證據。
 3、急性中毒的診斷要點是明確病因（毒物）與疾病（急性中毒）之間的因果關系
      
   毒物與疾病因果關系的證據主要有：
①毒物與疾病發生發展過程和規律相符；
②臨床表現與毒物毒作用相符；
③病情嚴重程度與估計吸收毒物的劑量一致。再做好鑒別診斷后，急性中毒的診斷可初步成立。如果以上三要點不能全部符合，則必須針對不符合的具體內容做進一步檢查，為確定或否定急性中毒的診斷提供證據。
	（二）病因線索發現
	病因分析過程是一個由淺入深、由表及里、從現象到本質的循序漸進過程。從分析患者的臨床表現入手，為其他調查工作提供線索。通過事件現場調查，分析事件的流行特征，建立流行病學或病原學病因假設，采取初步干預控制措施；然后通過對患者的癥狀、體征、實驗室檢測結果、臨床治療效果及轉歸等資料進行分析，及實驗室特異性檢測，以及評價干預控制措施的效果驗證病因假設。并為建立后續的病因假設和查明病因打好基礎。
（三）病因假說提出原則及病        因診斷研究基本路線
1.差異法 即從差異找線索。如果兩組人群發病率有明顯差異，而兩組人群在某種因素上也有區別，則這種因素很可能成為致病的原因。例如，吃過某種食品的人中間某病的發病率高，而沒有吃過這種食品的人中間幾乎沒有這種病發生，這種食品便可能是某病的病因。因為差異法是兩種情況的比較，在提出病因假說時有較大的可靠性，所以在應用時，要求兩種情況最好僅在比較的某一點上不同，而其他方面應基本相同，否則易發生錯誤。
2.求同法 即從一致找線索。如果不同情況下的病人均具有類同的因素時，則這種因素有可能是病因。例如，某地在春節期間發生百余名癥狀相同的不明疾病，經調查發現病人均有吃涮羊肉的經歷，后來證明所吃的羊肉有旋毛蟲寄生。求同法的可靠性，與觀察的數量及不同情況差異的程度有關。觀察的數量越多，各種情況之間的差異越大，求同法越可靠。
	二、實驗研究方法
（一）樣本的選擇與采集  
      對于食物中毒，要根據已經得到的中毒事件流行病學特點和衛生學調查結果，初步確定應進行現場或實驗室檢驗的項目，有針對性地采集現場樣品，可疑食品的剩余部分、半成品和原料為必須采集的樣品；患者的嘔吐物要盡量采集。另外，對腹瀉患者要注意采集糞便；對發熱患者注意采集血液樣品；	對可疑化學性食物中毒應采集血液和尿液；
無剩余可疑食物時，應采集生產設備上的殘留物，食品加工工具、用具及食品容器、餐飲具、抹布、操作人員雙手等接觸食品物品的涂抹樣等。對于急性職業中毒，必須首先了解事件發生過程和發生地情況后再進行樣品采集，包括環境樣品和生物樣品。氣態和蒸汽態有毒物質包括氣體、揮發性液體以及可能揚起霧滴或粉塵的有毒液體和固體都是環境樣品。
（二）急性中毒事件中常用的現場快速檢測方法
1．檢氣管法：檢氣管法具有簡便、快速、直讀等特點，在現場幾分鐘內便可根據檢氣管變色柱的長度測定出被測氣體的濃度。目前可檢測的有毒氣體包括一氧化碳、氨氣、氯氣、二氧化氮、二氧化硫、甲醛、硫酸二甲酯、氟化氫、硫化氫、氯化氫、砷化氫、汞蒸氣、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙烯、乙炔、乙醚、汽油、光氣、氰化氫、丙烯晴、磷化氫等十幾種。
2．比色試紙：試紙比色法適用于各種狀態的有害物質的測定，簡便、快速、便于攜帶，是一種半定量方法，但誤差較大、干擾因素多，試紙本身易失效。目前常用的有檢測氨氣、有機磷農藥、一氧化碳、光氣、氫氰酸、硫化氫、甲醛、乙醛、二氧化氮、次氯酸、過氧化氫等的試紙。
3．氣體檢測儀：具有操作簡單、快速、直讀、精確度較高、可連續檢測等特點，不僅可用于現場快速檢測，還可用于現場工作人員對環境毒物濃度狀況的監測。可檢測的氣體包括二氧化碳、氧氣、氫氣、臭氧、一氧化氮、氯乙烯、肼、二氧化氯、甲烷、乙烷、一氧化碳、氨氣、氯氣、二氧化氮、二氧化硫、氟化氫、硫化氫、氯化氫、砷化氫、光氣、磷化氫、氰化氫、甲苯等幾十種。
4．氣相色譜/質譜分析儀：可為車載式或其他能夠現場使用的氣象色譜/質譜分析儀，可用于各種揮發性有機化合物的檢測，精確度高，檢測范圍廣，特別適用于未知毒物和多種混合毒物存在的現場。
	三、隱匿式中毒的診斷
	什麼是隱匿式中毒：隱匿式中毒是相對顯性中毒而言。即在某些情況下，發生不明原因的群體中毒事件或患者從未意識到自己接觸毒物，在不知不覺中發生中毒，且臨床表現極不典型，診斷困難，稱隱匿式中毒 。
	這類病人是不是中毒？病人自己不知道（或昏迷），家屬不知道，醫生更無從知道（三不知）。要求醫生根據所搜集的資料去分析判斷，去偽存真，查明病因，明確診斷。
	（一）隱匿式中毒的特點
1.接觸史不明確
	相關人員提供不出毒物接觸史，或根本就否認中毒。
2.表現形式多樣
	隱匿式中毒可以各種形式，發生于各種場合，但仍以生活性、藥源性居多，而生產性則較少。由于其中毒方式隱蔽，患者不易覺察，不容易提供中毒線索。
3.臨床表現不典型
	化學物中毒系全身損害性疾病，常呈多系統，多臟器損害，而不同的化學物中毒又有其側重損害的靶器官，故臨床表現復雜多樣，常不典型。同時人們對化學物尤其是新化學物毒性的認識，以及對化學物及毒物效應生物標志物的檢測手段相對滯后。以上特點常導致臨床上對隱匿式化學物中毒的誤診率居高不下。既然隱匿式中毒誤診率如此之高，造成誤診的原因是什麼呢？
	（二）隱匿式中毒誤診的原因
1.臨床診斷思維偏差，不開闊
	醫生的專科經驗所形成的慣性思維，影響了思路的開闊，阻礙了正確地分析判斷，亦或思想上根本無化學物中毒這個概念。隨著工農業生產的飛速發展，雖然人們對化學物的接觸和使用日益增多，但化學物中毒這個概念在有些臨床醫生的思想上還未形成。在臨床疾病的診斷中總突不破專科常見病這個圈子，常因想不到而發生誤診 。
2.對常見化學物的毒性及特點認識不足 
	由于有些醫生對常見化學物的毒性及特點認識不足，不了解其成分，毒性作用，以及可能發生的化學變化，既使已知病人接觸過這些化學物也意識不到中毒，因此造成的誤診也不少見。此現象在基層醫療單位，尤其是有毒中草藥的應用上尤為突出 。
	對化學物的特性認識不足，化學物可以以單質或化合物的形式存在，在不同的環境或不同的條件下，化學物可以發生氧化、還原、分解、化合等反應，而生成新的化合物。原本無毒的化合物可以生成有毒的化合物，低毒的可以變成高毒的化合物。如：某些硝制食品及剩飯菜久置后可產生亞硝酸鹽 ；地窖或暗溝中的有機物腐爛可生成硫化氫 ；農藥樂果遇高錳酸鉀可生成毒性更強的氧化樂果 。
     因此，只要有化學物的存在（有機或無機）外加催化條件就會生新的化合物，就有可能是一種毒物。 
3.對毒物的量－效關系認識不足
	化學物進入人體，超過其允許的閾值就可中毒，量越大中毒越深。即使是人體的必需物質也是如此。如人體必需的微量元素，鉀、碘、鋅、硒等，適量是必需的，過量就可引起中毒 
4.對某些有毒中藥的化學成分認識不足
	有些醫生對某些中藥所含成分不清楚，盲目應用而發生醫源性中毒，尤其是在一些鄉醫和非正式醫生中多見，其中毒數量相當驚人。如：中藥輕粉、甘汞化學成分為，氯化亞汞；升汞為氯化高汞；朱砂為氧化汞，統稱無機汞化合物。其人口服MLD2.5-4.5mg/Kg。中藥黑粉其化學成分為氧化亞鉛 ；黃丹、密陀僧其化學成分為氧化鉛；鉛丹、紅丹其化學成分為四氧化三鉛，均為鉛化合物。人口服MLD為5mg/Kg 。中藥砒霜、白砒其化學成分為三氧化二砷 ；雄黃其化學成分為二硫化二砷；雌黃其化學成分為三硫化二砷，均為砷合物。人口服MLD 0.76-1.95mg/Kg。
5.對常見化學物中毒的臨床表現不熟悉
	化學物中毒是一種全身損害性疾病，但不同的毒物，又有不同的靶器官，并出現相應的中毒特征，也有相應的診斷標準。不熟悉常見中毒的臨床表現，就不容易認識和診斷中毒。
	某些中毒的特征性表現
	致痙攣劑鼠藥中毒：以昏迷伴陣發性癲癇樣抽搐為主要表現。
	鉛中毒：以貧血，鉛絞痛，鉛麻痹為特征。
	汞中毒：以腦、腎臟和周圍神經損害最明顯 。
	亞硝酸鹽中毒：以青紫樣紫紺為特點。
	磷中毒：以灼傷和肝臟損害為主癥。
	五氯酚中毒：以高熱、大汗、心率快為突出表現。
	有機磷、巴比妥類、嗎啡類中毒：有昏迷、呼吸抑制，瞳孔小三主征。
	殺蟲脒中毒：有昏迷、紫紺、出血性膀胱炎等三大征候群。 
	
熟悉常見毒物的靶器官及臨床表現特征，是正確診斷的基礎。
	化學物中毒可出現較為突出的靶器官損傷，這就有個與靶器官本身疾病的鑒別診斷問題。其中顯著的區別點就是，化學物中毒是一種全身損害性疾病。只要認真查體，仔細觀察就可以發現其他器官或系統的損害。因此，凡是多器官、多系統的損害用內科常見病不能解釋時，就要想到中毒的可能性 。

6.未詳細詢問接觸史或職業史 
	詳細詢問接觸史或職業史十分重要，職業性中毒都與職業有關，生活性中毒均有毒物接觸史。沒有接觸史就不會中毒，詢問接觸史的過程，就是弄清患者與毒物關系的過程。不注意詢問接觸史或者職業史是造成中毒誤診的重要原因。如白細胞減少的病人就診，你的診斷就很容易下“白細胞減少癥”，但若你詢問他是一個噴漆工或制鞋工的話，就有可能通過職業史調查診斷他為“苯中毒”。由于對接觸史或職業史不重視，有時既使患者在病史陳述中提到某化學物的接觸史或職業史，都有因與疾病不聯系而誤診的病例。
7.未做現場調查 
	對于一個診斷不明又高度懷疑中毒的患者來說，必要的現場調查就顯得更為重要，這如同破案一樣，現場調查可以為診斷提供重要線索。如 一個在冬季乘坐汽車而昏迷的人，不從汽車底盤上找出破洞就難以診斷汽車尾氣中毒。身置硅鐵礦石環境而淋雨的人，不從礦石中分析出含磷就難以診斷磷化氫中毒。以及日本的水俁病，都是典型例證。 
8.無相應的檢測手段
	中毒診斷強調的是病因診斷，盡管我們高度懷疑患者中毒，但如不能檢測或檢測不到毒物及其代謝物或生物標志物，診斷就難以確立。大部分化學物中毒是可以檢測到化學物原體，降解產物或生物標志物。如鉛中毒：血鉛升高，血中嗜堿性點彩紅細胞增多，紅細胞游離原卟啉（FEPP）和鋅原卟啉增高；一氧化碳中毒血中可測到碳氧血紅蛋白；有機磷中毒膽堿酯酶活力降低；苯中毒早期在尿中可檢測到酚等。 
	這些檢測是化學物中毒病因診斷的必備手段。但是檢測設備要求高，方法復雜，基層單位難以配備，也是造成誤診的客觀原因。 
（三）隱匿式中毒的診斷方法
1.在診斷思維中要有中毒這個概念
	隨著各種化學物生產和使用的增多，化學物中毒的發生率不可忽視。因此，在臨床疾病診斷中，思想上一定要樹立起這個概念，不應再以想不到而誤診，尤其是那些：不能以常見病解釋的昏迷病人；多臟器損害的病人；在同一環境中，同時或短時間內相繼發生的類同綜合癥；起病或（和）病情進展情況，不符合擬診疾病規律的病人。都要想到有化學物中毒的可能，并進一步查找病因。
2.獲得化學物中毒的線索
	⑴從病史中獲得線索
	病史是診斷的重要依據，詳細詢問病史，重點是接觸史或職業史，往往可以為診斷提供重要線索。如：①過去史中有癲癇、銀屑病、關節炎、精神病等頑疾曾接受土方、偏方等治療史，就有藥源性中毒的可能。②接觸史中有常用錫壺（含鉛）飲酒史、或有特別嗜好，吸毒及服用成癮藥物史等。就有鉛、汞及藥物中毒的可能。③職業史中制鞋、噴漆工人有致急慢性苯中毒的條件。印刷及蓄電池廠的熔鉛、組裝工人就有致鉛中毒的條件。 
	⑵從體檢中獲得線索
	化學物中毒除有全身性損害的共性外，還有各自特有的靶器官及特殊體征的特性。如：患者呼氣中有特殊氣味；皮膚上出現皮疹、紫癍；瞳孔極度縮小或散大；嚴重的口腔炎、脫發、四肢痛覺異常；大汗及肌顫等，同時伴有某個或多個臟器損害，用內科常見的病難以解釋時，都可啟發是否有化學物中毒的診斷思維。這些特殊體征的發現，取決于認真仔細的查體。
3.熟悉常見化學物中毒的特殊體征
	同時我們也應熟悉常見的化學物中毒的特殊體征，則更有利于診斷。如：紫紺，亞硝酸鹽、苯的氨基、硝基化合物能產生高鐵血紅蛋白血癥，而出現紫紺；瞳孔擴大，見于阿托品、莨菪堿類、甲醇等中毒。瞳孔縮小，見于有機磷殺蟲藥、氨基甲酸酯類殺蟲藥、嗎啡類、巴比妥類中毒；昏迷，常見于重度中毒，及麻醉藥、鎮靜催眠藥、抗精神病藥中毒等；譫妄，阿托品、乙醇、抗組織胺類藥物中毒等；
肌肉顫動，見于有機磷殺蟲藥，氨基甲酸酯類殺蟲藥中毒等；驚厥、抽風，見于痙攣劑滅鼠藥、窒息性毒物、擬除蟲菊酯類殺蟲藥、異煙肼中毒等；癱瘓，見于可溶性鋇鹽，三氧化二砷、蛇毒中毒等；精神失常，見于四乙基鉛、阿托品、乙醇、有機溶劑、汞、抗組織胺藥中毒等及戒斷綜合征；呼出氣味，甲醇、乙醇中毒有酒味，有機磷殺蟲藥、黃磷、鉈有大蒜味，氰化物有苦杏仁味，硫化氫中毒有臭雞蛋味；
鉛線、汞線、mees線，鉛中毒可見鉛線；汞鉛中毒可見汞線；砷、鉈中毒可見mees線。

4.可做必要的動物實驗（急性染毒實驗）
	如可疑患者的發病與某種食物、水源、藥物等有關時；或已知患者口服某種化學物又不能確定其成分時；臨床表現不典型或被其他疾病癥狀所掩蓋時。可采用動物染毒實驗法，即將可疑污染物按量飼養小動物、觀察其典型的中毒表現，以推測毒物的成分。 
5.做必要的現場流行病學調查 
	許多線索提示有化學物中毒的可能又難以找出病因時，現場調查就顯得十分必要。在患者的工作、生活及中毒的地點中，仔細檢查可疑中毒的物品，如生產原料、產品、中間產物、食物、水源、藥物、容器等。盡量找出擬診中毒的毒物。
6.充分利用好實驗室檢查 
	化學物中毒的病因診斷離不開實驗室檢查、檢測不到毒物或其降解產物或生物標志物，診斷就較困難。因此，充分利用好特定的檢測手段，對患者的生物樣品（嘔吐物、血、尿、便、發、甲或組織等）進行毒物定性及定量測定，十分有助于診斷。必要時也可對中毒現場的空氣、水源、食物及接觸的可疑毒物等進行檢測。 
7.試驗治療性診斷
	已得出某種毒物中毒的初步臨床診斷，在病因學檢查尚未得出結論前，可針對擬診的中毒疾病，選擇不良反應較小的解毒劑進行實驗性治療，觀察治療反應，協助診斷。如：可疑有機磷農藥中毒病人，可應用阿托品1－2mg靜注，觀察反應。疑痙攣劑鼠藥中毒，不能排除有機氟類滅鼠藥中毒時，可試用乙酰胺治療觀察。
8.綜合分析確立診斷
	臨床上對待一個可疑中毒的病例，首先用排除法排除內科常見疾病，考慮有中毒的可能，再根據所搜集的中毒線索，結合臨床表現，得出某種毒物中毒的初步診斷。進而利用現場流行病學調查和實驗室檢查等方法獲得明確的病因學根據后，進行綜合分析，做好鑒別診斷，以得出病因（毒物）和疾病確有因果關系的科學依據后，最后確立診斷。 
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